genoma

Nature Genetics volumen 55, páginas 964–972 (2023)Cite este artículo

9754 Accesos

433 altmétrico

Detalles de métricas

La disección espontánea de la arteria coronaria (DCE) es una causa poco estudiada de infarto de miocardio que afecta principalmente a las mujeres. No se sabe hasta qué punto la SCAD es genéticamente distinta de otras enfermedades cardiovasculares, incluida la enfermedad arterial coronaria aterosclerótica (EAC). Aquí presentamos un metanálisis de asociación de todo el genoma (1917 casos y 9292 controles) que identifica 16 loci de riesgo para SCAD. Las anotaciones funcionales integradoras priorizaron genes que probablemente estén regulados en células del músculo liso vascular y fibroblastos arteriales e implicados en la biología de la matriz extracelular. Un locus que contiene el gen del factor tisular F3, que participa en el inicio de la cascada de coagulación sanguínea, parece ser específico del riesgo de SCAD. Varias variantes asociadas tienen asociaciones diametralmente opuestas con la CAD, lo que sugiere que los procesos biológicos compartidos contribuyen a ambas enfermedades, pero a través de diferentes mecanismos. También inferimos un papel causal de la presión arterial alta en SCAD. Nuestros hallazgos proporcionan conocimientos fisiopatológicos novedosos relacionados con la integridad arterial y la coagulación mediada por tejidos en SCAD y sientan las bases para futuras terapias y prevenciones específicas.

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en las mujeres, pero los aspectos específicos del sexo del riesgo de enfermedad cardíaca e infarto agudo de miocardio (IAM) aún no se han estudiado suficientemente1. La disección espontánea de las arterias coronarias (SCAD) y la enfermedad arterial coronaria (CAD) aterosclerótica son causas de síndromes coronarios agudos que conducen a IAM2,3,4,5,6. Sin embargo, a diferencia de la EAC, la EAC afecta a una población más joven, predominantemente femenina7 y surge del desarrollo de un hematoma, que conduce a la disección de la túnica media coronaria con la eventual formación de una luz falsa, en lugar de erosión o ruptura de la placa aterosclerótica8. La SCAD se ha asociado clínicamente con migraña9 y arteriopatías extracoronarias, incluida la displasia fibromuscular (FMD)10,11,12,13. Sin embargo, la aterosclerosis coronaria coexistente es poco común8,14. Si bien la base genética de la EAC está cada vez mejor establecida15, la fisiopatología de la EAC sigue siendo poco conocida4. La búsqueda de mutaciones altamente penetrantes en vías candidatas o mediante secuenciación ha obtenido un bajo rendimiento, apuntando a menudo a genes implicados en otros síndromes hereditarios clínicamente no diagnosticados que se manifiestan como SCAD16. Investigaciones anteriores sobre el impacto de la variación genética común en el riesgo de SCAD han descrito cinco loci de riesgo confirmados17,18,19,20.

En este artículo, realizamos un metanálisis de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) que comprenden 1917 casos de SCAD y 9292 controles de ascendencia europea. Identificamos 16 loci de riesgo, incluidas 11 nuevas señales de asociación, lo que demuestra una heredabilidad poligénica sustancial para esta enfermedad. Es importante destacar que mostramos que varios loci de riesgo genético comunes para SCAD se comparten con CAD pero tienen un efecto direccionalmente opuesto y una contribución genética diferente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos. Estos hallazgos implican la integridad arterial relacionada con la biología de la matriz extracelular, el tono vascular y la coagulación del tejido en la fisiopatología de la DCE.

Realizamos un metanálisis GWAS de ocho estudios independientes de casos y controles (Figuras 1 y 2 complementarias y Tabla 1 complementaria). Dieciséis loci demostraron señales de asociación significativas en todo el genoma con SCAD, entre los cuales 11 se describieron recientemente para esta enfermedad (Tabla 1, Fig. 1a, Tabla complementaria 2 y Fig. complementaria 3). Recientemente se informó sobre un locus en el cromosoma 4 (AFAP1) para SCAD en el contexto del embarazo19 y ahora se ha confirmado que está generalmente involucrado en SCAD (Tabla 1). Los odds ratios estimados de los loci asociados oscilaron entre 1,25 (intervalo de confianza (IC) del 95% = 1,16–1,35) en ZNF827 en el cromosoma 4 y 2,04 (IC del 95% = 1,77–2,35) en el cromosoma 21 cerca de KCNE2 (Tabla 1). Presentamos evidencia de poligenicidad sustancial para SCAD con una heredabilidad estimada basada en el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) superior a 0,70 (h2SNP = 0,71 ± 0,11 en la escala de responsabilidad utilizando la regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento21 y h2SNP = 0,70 ± 0,12 utilizando SumHer22; Tabla complementaria 3 ). El locus ECM1/ADAMTSL4 en el cromosoma 1 representó la mayor proporción de heredabilidad para SCAD en nuestro conjunto de datos (h2 = 0,028), seguido por el locus COL4A1/COL4A2, que contenía dos señales GWAS independientes (h2 = 0,022; Tabla complementaria 4 y Tabla complementaria Figura 4). En general, estimamos que los 16 loci explican aproximadamente el 24% de la heredabilidad total de SCAD basada en SNP (Tabla complementaria 4).

a, Representación gráfica de Manhattan del metanálisis de asociación basado en SNP en SCAD. El eje x muestra las coordenadas genómicas y el eje y muestra el −log10 [valor P] obtenido mediante la prueba de Wald bilateral. Se resaltan los SNP ubicados alrededor de señales significativas de todo el genoma (± 500 kb). Las etiquetas muestran los rsID de los SNP principales, con los loci recién identificados en rojo y los loci previamente conocidos en negro. La línea roja discontinua representa la importancia de todo el genoma (P = 5 × 10-8) y la línea gris sugiere una asociación (P = 10-5). b, Resumen de la estrategia para la anotación de priorización de genes. Los puntos indican genes que cumplen uno de los siguientes ocho criterios: (1) colocalización de la señal de asociación SCAD y asociación eQTL en la aorta, arteria coronaria, arteria tibial, fibroblastos o muestras de sangre completa (versión GTEx versión 8); (2) un impacto de TWAS en cualquiera de los tejidos antes mencionados; (3) un fenotipo cardiovascular (CV) en el ratón con gen knockout; (4) evidencia existente de la función genética en la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares (ECV) en humanos; (5) el gen es un gen electrónico para un SNP líder cercano en los tejidos GTEx mencionados anteriormente; (6) evidencia Hi-C25 de un promotor del gen en un bucle de cromatina del tejido de la aorta humana que incluye variantes del conjunto creíble de variantes causales; (7) el gen más cercano aguas arriba o aguas abajo del SNP principal; u (8) variantes en el conjunto creíble de variantes causales mapeadas en el gen. Los criterios 1 y 2 (puntos azules) recibieron una puntuación ponderada diez veces mayor que los criterios 3 a 8. Los genes con la mayor cantidad de criterios fueron priorizados en cada locus y se muestran aquí.

Descubrimos que las variantes asociadas a SCAD están significativamente enriquecidas en marcas potenciadoras específicas de la expresión genética en tejidos arteriales de ENCODE23 (por ejemplo, la aorta, la arteria tibial, la aorta torácica y la arteria coronaria), así como varios tejidos ricos en células del músculo liso ( por ejemplo, colon, intestino delgado y útero) (Figura complementaria 5). Con base en análisis publicados recientemente de cromatina abierta unicelular en 30 tejidos adultos24, determinamos que las células del músculo liso vascular (VSMC) y los fibroblastos eran los tipos de células más enriquecidos para los loci asociados a SCAD entre los grupos representados en los conjuntos de datos de la aorta y la arteria tibial (Fig. .2a y figura complementaria 6). Consistentemente, todos los locus SCAD excepto uno incluían al menos una variante que se superponía con marcas potenciadoras o picos de cromatina abiertos en el tejido de la arteria coronaria, VSMC o fibroblastos (Figura 7 complementaria y Tabla 5 complementaria). Entre las principales variantes asociadas para SCAD, 14 fueron loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) para genes cercanos en la aorta, la arteria coronaria o tibial, la sangre completa o los fibroblastos cultivados (Fig. 1b y Tabla complementaria 5).

a, Arriba, representación del enriquecimiento de SCAD SNP (eje y superior) y valor de enriquecimiento P (escala logarítmica; eje y inferior) entre las regiones de cromatina abiertas de siete subgrupos unicelulares que contribuyen a >1% de las células en la arteria tejido24. El conjunto SCAD 95% creíble de SNP causales y sus sustitutos de desequilibrio de vinculación se compararon con grupos aleatorios de SNP vecinos utilizando el paquete GREGOR43. El enriquecimiento representa la relación entre el número de SCAD SNP que se superponen a regiones de cromatina abiertas sobre el número promedio de SNP coincidentes que se superponen a las mismas regiones. Los valores de p fueron evaluados mediante prueba binomial unilateral, siendo la hipótesis alternativa un mayor enriquecimiento43. La línea discontinua inferior representa la significancia (P <0,05) después del ajuste para 105 subgrupos. Se utiliza una opacidad más alta para identificar asociaciones significativas (P ajustada <0,05). Abajo, composición de los tejidos arteriales en relación con 105 subgrupos unicelulares, según lo determinado por snATAC-seq en 30 tejidos adultos24. Sólo se representaron subgrupos que representaban >1% de las células de la aorta o de la arteria tibial. b, Representación de la puntuación SCAD TWAS z para cada gen priorizado en loci GWAS. La forma del punto indica el tejido utilizado en la asociación TWAS. El color del punto distingue genes ubicados en diferentes loci. La ausencia de un símbolo indica que el gen no mostró una heredabilidad significativa según los datos de eQTL en el tejido correspondiente. Los valores de TWAS P se calcularon mediante la prueba z de dos colas frente a una distribución nula calculada mediante permutación para cada gen o tejido44. Se utiliza una opacidad más alta para identificar asociaciones significativas (P ajustada por Bonferroni < 0,05), correspondiente a una puntuación az de >4,8 o <-4,8 (líneas grises discontinuas).

Aplicamos una estrategia de múltiples fuentes para identificar genes candidatos ubicados en riesgo o loci GWAS, o loci en riesgo de SCAD. Priorizamos: (1) genes que eran objetivos de eQTL que se colocalizaban con una señal GWAS (Figura complementaria 8a y Tabla complementaria 6) o estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) en al menos un tejido relevante para la disección arterial (aorta, arteria coronaria). o arteria tibial, fibroblastos o sangre completa de la base de datos Genotype Tissue Expression (GTEx)) (Figura complementaria 8b y Tabla complementaria 7); (2) genes con una función biológica vinculada al sistema cardiovascular en humanos o ratones; (3) genes implicados en interacciones significativas de conformación de cromatina de largo alcance a partir de datos de Hi-C con variantes asociadas a SCAD en la aorta25; y (4) aquellos genes más cercanos o que se superponen con las principales variantes asociadas. Identificamos un gen candidato fuerte y específico en 14 loci (Fig. 1b). Por ejemplo, el gen del factor tisular F3 se destacó como el gen diana más probable cerca de rs1146473 (odds ratio = 1,32; P = 5,8 × 10−9), un locus en el cromosoma 1 que describimos como novedoso para SCAD y cualquier enfermedad o enfermedad cardiovascular. rasgo hasta ahora. F3 es el gen codificante más cercano a la señal de asociación y fue un impacto de TWAS en el tejido arterial (Tabla complementaria 7). Además, el alelo de riesgo rs1146473 para SCAD se colocalizó con confianza (probabilidad posterior = 94%) con una señal eQTL de F3 en la aorta, lo que respalda el riesgo genético de ser potencialmente el resultado de una disminución de la expresión de F3 en las arterias (Fig. 2b y Tabla complementaria). 6). El factor tisular, también conocido como factor de coagulación III, forma un complejo con el factor VIIa, que es el principal iniciador de la coagulación sanguínea. Por lo tanto, la expresión reducida del factor III es potencialmente un mecanismo biológico clave que contribuye a la formación de hematomas en las arterias coronarias de los supervivientes de SCAD. La consideración de los genes que codifican dianas farmacológicas, según lo obtenido por Finan et al.26, indicó que el factor tisular es un candidato a fármaco en fase clínica (diana farmacológica de nivel 1), con números de referencia de diana CHEMBL4081 (factor III) y CHEMBL2095194 (factor III/factor VII). complejo) (Tabla complementaria 8).

Para evaluar globalmente los mecanismos biológicos que involucran genes priorizados, aplicamos una consulta de red basada en redes reguladoras de genes bayesianos construidas a partir de datos genéticos y de expresión de tejidos arteriales y fibroblastos27,28,29. Descubrimos que la organización de la matriz extracelular es la función biológica en la que se agrupan la mayoría de los genes priorizados y sus respectivas subredes inmediatas (Figura complementaria 9). Entre los genes que priorizamos en nuevos loci, varios codifican proteínas involucradas en la formación de la matriz extracelular, incluida la integrina alfa 1 (ITGA1), la cadena alfa 1 (COL4A1) y la cadena alfa 2 (COL4A2) del colágeno tipo IV constituyente de la membrana basal, la serina proteasa HtrA. serina peptidasa 1 (HTRA1), dominio de trombospondina tipo 1 de metalopeptidasa que contiene 4 (THSD4, que codifica un compañero de fibrilina 1, cuyo gen se encuentra en un locus SCAD previamente informado (FBN1)) y el gen inhibidor de metalopeptidasa 3 de TIM (TIMP3). Curiosamente, las subunidades de integrina alfa 1, HTRA1 y colágeno tipo IV se etiquetaron como objetivos potencialmente farmacológicos en función de su similitud con objetivos farmacológicos aprobados y miembros de familias de genes clave para fármacos (nivel 3; Tabla complementaria 8). Es de destacar que la subred F3 también se agrupa en la organización de la matriz extracelular y se conecta con las subredes HTRA1 y TIMP3 a través de los bordes de la red bayesiana desde la aorta y la arteria coronaria (Figura complementaria 9).

Con la excepción del locus F3, los loci de riesgo de SCAD ubicados dentro de 1 megabase de las variantes principales de SCAD se asociaron al menos de manera sugestiva (P <10-5) con otras formas de enfermedad cardiovascular y neurovascular. Utilizando análisis de colocalización de rasgos, encontramos que las mismas variantes probablemente fueran causales tanto para SCAD como para otras enfermedades o rasgos en 15 loci (Fig. 3a y Tabla complementaria 9). Sin embargo, las direcciones de los efectos no fueron sistemáticamente consistentes en todos los loci de todas las enfermedades.

a, Mapa de calor que representa la colocalización de señales SCAD con análisis GWAS de las siguientes enfermedades o rasgos cardiovasculares: disección de la arteria cervical (CeAD), fiebre aftosa multifocal, migraña, presión arterial (PAS y PAD), concentración sanguínea de colesterol LDL, concentración de hemoglobina (HGB) , cualquier accidente cerebrovascular (AS), aneurisma intracraneal (IA) y CAD. El color del mosaico representa el coeficiente H4 de colocalización aproximada del factor Bayes (ABF) (es decir, la probabilidad posterior de que los dos rasgos compartan una variante causal en el locus (PP.H4.ABF; 0–1)) multiplicado por el signo de colocalización (+1 si ambos rasgos tienen el mismo riesgo o un alelo medio más alto y -1 si el alelo es opuesto)). b, Diagrama de bosque que representa correlaciones genéticas con SCAD. El coeficiente Rho de correlación genética (rg), obtenido mediante regresión de puntuación de desequilibrio de ligamiento, se representa en el eje x (centro de la barra de error). El rango de cada barra representa el IC del 95%. Se indican los valores de P no ajustados obtenidos mediante la prueba de Wald bilateral para correlaciones genéticas. Los asteriscos indican significación después de la corrección de Bonferroni para probar 26 rasgos (P <1,9 × 10−3) (Tabla complementaria 10).

A nivel mundial, los loci SCAD mostraron evidencia de una alta probabilidad posterior de que los mismos alelos de riesgo también sean causales de la fiebre aftosa y la disección de la arteria cervical (Fig. 3a y Tabla complementaria 9). Las correlaciones genéticas basadas en regresión de la puntuación de desequilibrio de ligamiento indicaron que la SCAD se correlaciona positivamente con la fiebre aftosa (rg = 0,38 ± 0,18; P = 0,03) y la disección de la arteria cervical (rg = 0,61 ± 0,20; P = 2,4 × 10−3; Fig. 3b y Suplementaria Tabla 10), lo que concuerda con la observación clínica de coexistencia frecuente de estas arteriopatías en pacientes con DCE. Por ejemplo, la fiebre aftosa se reporta en aproximadamente el 40% al 60% de los pacientes con SCAD11,30. Los análisis estratificados en los cuatro estudios de casos y controles más grandes en los que se detectaron arteriopatías por fiebre aftosa indicaron asociaciones globalmente similares con SCAD (Figura 10 complementaria y Tabla 11 complementaria). Finalmente, las correlaciones genéticas indicaron que la SCAD se correlaciona positivamente con varias enfermedades neurovasculares en las que la estructura y/o función predominantemente arterial están alteradas, incluido el accidente cerebrovascular (rg = 0,17 ± 0,06; P = 4,5 × 10−3), la migraña (rg = 0,18 ± 0,06; P = 1,3 × 10−3), aneurisma intracraneal (rg = 0,22 ± 0,06; P = 2,0 × 10−4) y hemorragia subaracnoidea (rg = 0,27 ± 0,07; P = 6,4 × 10−5) (Fig. 3b y Suplementaria Tabla 10).

Mientras que los pacientes con EAC son predominantemente hombres (~75%) que a menudo tienen comorbilidades cardiometabólicas preexistentes (principalmente dislipidemia, hipertensión y diabetes tipo 2), los pacientes con EAC son en promedio más jóvenes, presentan menos factores de riesgo cardiovascular y son abrumadoramente mujeres. >90%)2,4. Utilizando la colocalización de asociación genética y la correlación genética, comparamos genéticamente SCAD con CAD. Descubrimos que, entre los loci SCAD, se sabía que varios se asociaban con CAD. Los análisis de colocalización de asociación de enfermedades mostraron que, para seis loci, es probable que SCAD y CAD compartan las mismas variantes causales con altas probabilidades posteriores (probabilidad posterior de la hipótesis de variante causal compartida (H4) = 84-100%), pero todas con alelos de riesgo opuestos ( Fig. 3a y Tabla complementaria 7). La correlación genética confirmó una correlación negativa en todo el genoma entre SCAD y CAD (rg = −0,12 ± 0,04; P = 3,7 × 10−3) (Tabla complementaria 10), incluso después de condicionar los resultados de SCAD GWAS a la presión arterial sistólica (PAS) o diastólica. Resultados GWAS de presión arterial (PAD) utilizando la herramienta de análisis conjunto y condicional basado en múltiples rasgos (mtCOJO)31 (rgCAD/SBP = −0,19 ± 0,04 (P = 4,6 × 10−6); rgCAD/DBP = −0,19 ± 0,04 (P = 1,3 × 10−5)) (Tabla complementaria 12 y Fig. 11 complementaria).

Descubrimos que SCAD compartía varias variantes causales con la PAS y la PAD, que involucraban efectos direccionales iguales y opuestos (Fig. 3a y Tabla complementaria 9). Encontramos un locus compartido con niveles de hemoglobina y una correlación genética significativa con SCAD (rg = 0,12 ± 0,03; P = 2,7 × 10−5; Fig. 3b). Sin embargo, los loci SCAD no se compartieron con el índice de masa corporal (IMC), los rasgos lipídicos (incluidos el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL)), la diabetes tipo 2 o el tabaquismo, y estos rasgos no se correlacionaron con SCAD a nivel genómico (Tablas complementarias 9 y 10). Curiosamente, encontramos correlaciones genéticas positivas significativas tanto con la PAS (rg = 0,12 ± 0,03; P = 1,0 × 10−4) como con la PAD (rg = 0,17 ± 0,03; P = 2,6 × 10−7), lo que indica una base genética compartida con SCAD (Fig. 3b y Tabla complementaria 10). Para evaluar hasta qué punto la presión arterial y los principales factores de riesgo cardiovascular pueden contribuir al riesgo de SCAD, aprovechamos los conjuntos de datos GWAS existentes para identificar variables instrumentales y realizamos asociaciones comparativas de aleatorización mendeliana con SCAD o CAD. Encontramos asociaciones significativas sólidas estimadas mediante métodos de varianza ponderada inversa (IVW), MR-Egger y mediana ponderada entre los rasgos de presión arterial predichos genéticamente y un mayor riesgo de SCAD (βIVW/SBP = 0,05 ± 0,01 (P = 7,6 × 10−6) ; βIVW/PAD = 0,10 ± 0,02 (P = 1,9 × 10−8)) y CAD (βIVW/SBP = 0,04 ± 0,002 (P = 8,6 × 10−49); βIVW/PAD = 0,06 ± 0,004 (P = 1,6 × 10-44)) (Fig. 4 y Tabla complementaria 13). Se estimaron asociaciones similares cuando analizamos solo mujeres con SCAD, mujeres con CAD u hombres con CAD, aunque los análisis solo en hombres con SCAD estuvieron limitados por el número extremadamente pequeño de casos masculinos (Tabla complementaria 14). El IMC determinado genéticamente, los rasgos lipídicos, la diabetes tipo 2 y el tabaquismo no influyeron en el riesgo de SCAD. Sin embargo, pudimos confirmar que estos rasgos cardiometabólicos son fuertes factores de riesgo genéticos para la EAC (Fig. 4 y Tabla complementaria 13). Nuestros hallazgos indican que la presión arterial genéticamente elevada es el único factor de riesgo genético compartido entre SCAD y CAD, aunque involucra loci genéticos potencialmente diferentes.

a,b, Diagramas de bosque que representan asociaciones de aleatorización mendeliana entre factores de riesgo cardiovascular y SCAD (ncasos = 1.917; ncontroles = 9.292) (a) o CAD (ncasos = 181.522; ncontroles = 984.168) (b). Las estimaciones de asociación (β; centro de las barras de error) obtenidas a partir de análisis de aleatorización mendeliana utilizando el método IVW se representan en el eje x. El rango de cada barra representa el IC del 95%. Se indican los valores de P no ajustados de las asociaciones obtenidas mediante la prueba de Wald bilateral. n = 340.159 (PAS), 340.162 (PAD), 359.983 (IMC), 315.133 (HDL), 343.621 (LDL), 343.992 (triglicéridos (TG)), 164.638 casos y 195.068 controles (tabaquismo (SMK)) y 74.124 casos y 824.006 controles (diabetes tipo 2 (DT2)). Los asteriscos indican significancia después de la corrección de Bonferroni para probar nueve rasgos (P <5,6 × 10−3) (Tabla complementaria 13).

En este artículo, proporcionamos el estudio más grande hasta la fecha destinado a comprender la base genética de SCAD, una causa poco estudiada de IAM que afecta principalmente a las mujeres. Informamos asociaciones novedosas y demostramos una alta heredabilidad poligénica para SCAD. Aprovechamos las anotaciones funcionales integradoras para priorizar genes que probablemente estén regulados en las VSMC y los fibroblastos de las arterias. Los conocimientos de las funciones biológicas de los genes resaltan el papel central de la integridad de la matriz extracelular y revelan la alteración de la coagulación del tejido como un nuevo mecanismo potencial para la SCAD. A nivel mundial, demostramos que la base poligénica de SCAD se comparte con un conjunto importante de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, en la EAC aterosclerótica se encuentra un sorprendente impacto genético direccionalmente opuesto, que involucra múltiples loci de riesgo y conduce a una correlación genética negativa en todo el genoma. Proporcionamos evidencia que respalda la presión arterial más alta predicha genéticamente como un factor de riesgo importante para SCAD, pero no otros factores cardiovasculares bien establecidos. Nuestros resultados sientan las bases para futuras investigaciones de nuevas vías biológicas relevantes tanto para SCAD como para CAD y posibles estrategias terapéuticas y preventivas dirigidas específicamente a SCAD.

Al ser una afección poco estudiada que anteriormente se pensaba que era poco común, inicialmente se sospechó que la SCAD involucraba mutaciones raras y altamente penetrantes. Sin embargo, estudios de secuenciación recientes han sugerido que sólo una pequeña proporción (~3,5%) de los casos de SCAD se deben a variantes raras16,32. Esto está en consonancia con el creciente reconocimiento clínico que sugiere que esta afección no es rara y ocurre globalmente en poblaciones de ascendencia europea y no europea, con características de enfermedad similares y probablemente una prevalencia similar2,4,33,34. A pesar de un tamaño de muestra modesto, identificamos 16 loci de riesgo que representan aproximadamente una cuarta parte de la heredabilidad poligénica, que estimamos tan alta como ~71%, lo que indica que la SCAD es predominantemente una enfermedad poligénica compleja. Sin embargo, reconocemos que entornos GWAS más grandes, incluidas poblaciones ancestralmente diversas, mejorarán el poder estadístico necesario para proporcionar validación mediante la replicación de los loci de riesgo informados y la heredabilidad poligénica estimada.

Este estudio respalda la presencia de una superposición genética entre el riesgo de SCAD y otras enfermedades vasculares que involucran generalmente a personas más jóvenes y más mujeres, como la disección arterial cervical, la migraña, la hemorragia subaracnoidea y la fiebre aftosa. Se informa que estas afecciones ocurren con mayor frecuencia en pacientes con SCAD10,11,12,13, lo que respalda mecanismos biológicos causales compartidos. Entre los genes que priorizamos como nuevos loci SCAD, destacamos el gen transportador de Ca2+ de la membrana plasmática ATPasa (ATP2B1) que recientemente informamos que está asociado con la fiebre aftosa35, un locus bien establecido para el riesgo de presión arterial36 a través de su papel en la homeostasis del calcio intracelular en las VSMC. y regulación de la presión arterial37. Lo más importante es que proporcionamos evidencia de un efecto genético causal de la PAS y la PAD en el riesgo de SCAD. Estos hallazgos proporcionan una base genética importante para respaldar los datos observacionales que sugieren que el control de la presión arterial puede ser un factor importante para reducir el riesgo de recurrencia después de SCAD38. Sin embargo, nuestros hallazgos también sugieren que controlar otros factores de riesgo causales de CAD, como el colesterol LDL con estatinas, puede conferir menos beneficios en la SCAD que en la CAD.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que conducen a SCAD ha sido limitado. Los conocimientos de los estudios de secuenciación de variantes genéticas raras han demostrado que la mayoría están asociadas con genes conocidos de trastornos hereditarios del tejido conectivo, como los síndromes vasculares de Ehlers-Danlos, Loeys-Dietz y Marfan, así como la poliquistosis renal en adultos16,32. Un hallazgo sorprendente de nuestro estudio es la identificación del gen del factor tisular F3, un componente crítico de la coagulación sanguínea mediada por tejidos, como un fuerte gen candidato en un locus de riesgo de SCAD. Descubrimos que una expresión más baja de F3 determinada genéticamente en el tejido arterial se asociaba con un mayor riesgo de SCAD, que involucraba variantes ubicadas en supuestos elementos reguladores funcionales en la arteria coronaria, las VSMC y los fibroblastos. El factor tisular se sintetiza a nivel subendotelial de las CMLV y por los fibroblastos en la adventicia que rodea las arterias39. En la SCAD, una vez iniciada una hemorragia intramural, la propagación y presurización de la falsa luz pueden depender, en parte, de la coagulación y estabilización del hematoma. El factor tisular también es un objetivo farmacológico, aunque potencialmente desafiante dadas sus múltiples funciones fisiológicas y fisiopatológicas conocidas que van desde la hemostasia hasta la metástasis del cáncer. El factor tisular se estudia ampliamente en el contexto de afecciones protrombóticas, incluida la aterosclerosis, aunque en particular las variantes genéticas que describimos aquí no se asocian con la enfermedad aterosclerótica. Esta característica es una excepción a la naturaleza altamente pleiotrópica de las variantes que describimos en los loci restantes de SCAD, lo que sugiere una coagulación iniciada por tejido alterada como un supuesto mecanismo específico en SCAD.

Identificamos la regulación de la matriz extracelular de las arterias como el mecanismo biológico poligénico predominante para la SCAD. Los análisis integradores de priorización revelaron 13 genes causales potenciales con funciones clave establecidas en el mantenimiento de la integridad y función de la pared arterial. Entre ellos destacamos la serina proteasa HTRA1 y el inhibidor de metalopeptidasa TIMP3, que intervienen en el desmontaje de la matriz. TIMP3 se agrupa en la red principal para la organización de la matriz extracelular que incluye ADAMTSL4, LRP1 y COL4A1, con conexiones con subredes de F3. Esta agrupación es consistente con la función biológica de TIMP3 como inhibidor de metaloproteinasas de matriz con dominios que interactúan con proteínas ADAMTS y LRP1, involucrando proteínas codificadas por genes priorizados en loci SCAD40. Curiosamente, encontramos una nueva señal de asociación con SCAD en el dominio de la metalopeptidasa trombospondina tipo 1 que contiene el gen 4 (THSD4) que promueve el ensamblaje de la fibra elástica de fibrilina 1 y confirma las asociaciones informadas anteriormente cerca de ADAMTSL4 y FBN1 (refs. 18, 20). Demostramos que las expresiones genéticamente disminuidas de estos genes en las arterias se correlacionaban con alelos de mayor riesgo de SCAD en las arterias o los fibroblastos. Este hallazgo sugiere que una predisposición genética a una matriz extracelular más débil puede aumentar la vulnerabilidad de los microvasos intramurales a la interrupción, aumentando el riesgo de iniciación y propagación de una luz falsa dentro de la pared del vaso coronario, lo que lleva a SCAD.

Muchos de los loci de riesgo de SCAD que informamos aquí, así como sus genes priorizados, ya se conocen a partir de los GWAS de enfermedades ateroscleróticas. Sin embargo, aquí proporcionamos evidencia convincente e intrigante de la direccionalidad opuesta de una fracción sustancial de bases genéticas para SCAD versus CAD, lo que sugiere que algunos mecanismos biológicos clave involucrados en las dos enfermedades probablemente también sean opuestos, lo cual es consistente con la observación clínica. de una carga de enfermedad aterosclerótica menor a la esperada en pacientes con SCAD. Por ejemplo, las señales de asociación en el locus COL4A1/COL4A2 están en dirección opuesta a su contribución a CAD41. Este locus codifica cadenas α1 y α2 de colágeno tipo IV, con transcripciones generadas a través de un promotor común. El colágeno tipo IV es el componente principal de la membrana basal de las células arteriales y desempeña un papel clave en la integridad estructural y las funciones biológicas de las VSMC en la túnica muscular. La disminución de la expresión de colágeno IV aumenta el riesgo de CAD15,42. Los mecanismos potenciales propuestos para esto incluyen una desinhibición de la migración de la íntima de las CMLV durante la aterogénesis o un aumento en la vulnerabilidad de la placa aterosclerótica a la ruptura42. A diferencia de la CAD, nuestros datos indican que el aumento de la expresión de colágeno IV mediado genéticamente también aumenta el riesgo de SCAD. Una mejor comprensión de cómo estos cambios direccionales opuestos modifican el riesgo de CAD y SCAD tiene un potencial considerable para mejorar nuestra comprensión de los mecanismos genéticos moleculares que confieren riesgo en ambas enfermedades.

Nuestro metanálisis incluyó participantes de ascendencia europea de ocho estudios: DISCO-3C, SCAD-UK I, SCAD-UK II, Mayo Clinic, DEFINE-SCAD, CanSCAD/MGI, VCCRI I y VCCRI II (Figura complementaria 1). Los pacientes con SCAD presentaron características clínicas similares (Tabla complementaria 1), así como criterios de diagnóstico, exclusión e inclusión homogéneos. Todos los estudios fueron aprobados por juntas de revisión ética nacionales y/o institucionales. En la nota complementaria se proporcionan más detalles clínicos específicos del estudio.

Los detalles de los pasos de control de calidad previos a la imputación para cada estudio se enumeran en la Tabla complementaria 15. Brevemente, el genotipado se realizó utilizando matrices disponibles comercialmente o secuenciación del genoma (SCAD-UK II y VCCRI II). Para aumentar el número de SNP probados y la superposición de variantes disponibles para el análisis entre diferentes matrices, los genotipos de todas las cohortes de ascendencia europea, excepto SCAD-UK II y VCCRI II, se imputaron al panel de referencia de la versión 1.1 del Haplotype Reference Consortium45 en el Michigan Imputation Server46. . En cada estudio se realizó un GWAS bajo un modelo genético aditivo utilizando PLINK versión 2.0 (ref. 47). Para el cromosoma X, tanto hombres como mujeres estaban en una escala de 0,2 según el modelo de suposición de inactivación del cromosoma X. Los modelos se ajustaron según la estructura poblacional utilizando residuos de los primeros cinco componentes principales y el sexo, excepto en los análisis exclusivos de mujeres. Antes del metanálisis, eliminamos los SNP con frecuencias de alelos menores bajas (<0,01), baja calidad de imputación (r2 <0,8) y desviaciones del equilibrio de Hardy-Weinberg (P <10-5). Un total de 6.691.677 variantes cumplieron estos criterios y se mantuvieron en los resultados finales.

Los resultados de los GWAS individuales se combinaron mediante un metanálisis de efectos fijos ponderado por varianza inversa en el software METAL48, con corrección para el control genómico. La heterogeneidad se evaluó utilizando la métrica I2 del metanálisis completo a nivel de estudio. La heterogeneidad entre estudios se probó utilizando la estadística Q de Cochran y se consideró significativa en P ≤ 10-3. El umbral de significancia de todo el genoma se estableció en el nivel de P = 5,0 × 10-8. Se utilizó LocusZoom (http://locuszoom.org/) para proporcionar una visualización regional de los resultados.

Para generar una lista de posibles variantes funcionales, primero identificamos el conjunto de variantes con un 95% de credibilidad utilizando la función ppfunc del paquete corrcoverage R (versión 1.2.1). La probabilidad posterior de causalidad se evaluó a partir de puntuaciones z marginales para todas las variantes dentro de 500 kilobases (kb) del SNP principal en cada locus. En el locus COL4A1/COL4A2, donde encontramos dos señales de asociación, estas se separaron colocando un borde equidistante de cada SNP principal para la inclusión de SNP en el análisis. Las variantes con una probabilidad posterior acumulada de hasta el 95% se mantuvieron para análisis posteriores. Para considerar variantes potencialmente mal imputadas en uno de los estudios de casos y controles individuales, también incluimos variantes en alto desequilibrio de ligamiento (r2 > 0,7) con el SNP principal en cada locus, según la información de poblaciones europeas (panel de referencia de 1000 genomas) consultadas. utilizando la función ldproxy del paquete LDlinkR (versión 1.1.2)49.

Para calcular el enriquecimiento de SNP asociados a SCAD entre regiones genómicas funcionalmente anotadas, recuperamos la inmunoprecipitación de cromatina H3K27ac disponible seguida de conjuntos de datos de secuenciación (ChIP-seq) (lechos NarrowPeak) en cualquier tejido de ENCODE (https://www.encodeproject.org/ (ref. 50)) y ensayo de un solo núcleo para cromatina accesible a transposasa con archivos de picos de secuenciación (snATAC-seq) (formato de lecho) del Human Enhancer Atlas (http://catlas.org/humanenhancer (ref. 24)) . Una lista completa de conjuntos de datos está disponible en la Tabla complementaria 16. Para las marcas H3K27ac, los archivos de cama correspondientes al mismo tejido se concatenaron y ordenaron antes de combinar picos superpuestos utilizando el comando de combinación bedtools (versión 2.29.0). El enriquecimiento de variantes se calculó utilizando el paquete GREGOR (versión 1.4.0)43. Todas las posibles variantes funcionales (95% de conjunto creíble y representantes de desequilibrio de enlace como se describe anteriormente) se utilizaron como entradas y los parámetros se ajustaron para no seleccionar representantes de desequilibrio de enlace adicionales (LDWINDOWSIZE = 1). Los valores de P se ajustaron para pruebas múltiples mediante la aplicación de la corrección de Bonferroni.

Utilizamos picos de H3K27ac en arterias coronarias (como se describió anteriormente), regiones de cromatina abiertas en arterias coronarias sanas (obtenidas como se describió anteriormente35,51) y regiones de cromatina abiertas de grupos snATAC-seq fusionados, que fueron fragmentos mapeados de snATAC-seq en 25 adultos. tejidos que recuperamos del Gene Expression Omnibus (GSE184462) 24 en formato de cama. Se extrajeron los fragmentos mapeados de todos los grupos que representan >1% de las células en al menos un tejido arterial (linfocito T 1, CD8+, endotelial general 2, endotelial general 1, macrófago general, fibroblasto general, músculo liso vascular 2 o músculo liso vascular 1). y agrupados por tipo de células anotadas como linfocitos T, macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y VSMC, respectivamente. La cobertura del genoma se calculó utilizando la función de cobertura de bedtools (versión 2.29.0). Detectamos picos en la salida de bedGraph utilizando la función MACS2 bdgpeakcall (Galaxy versión 2.1.1.20160309.0) en el servidor web Galaxy52,53. Todos los archivos de picos se ampliaron 100 pares de bases en sentido ascendente y descendente utilizando la función de pendiente de bedtools (versión 2.29.0). Detectamos superposiciones de posibles variantes funcionales de SCAD con regiones genómicas relevantes utilizando la función findOverlap del paquete rtracklayer (versión 1.52.1)54. Utilizamos el Navegador del Genoma Integrado (versión 9.1.8) para visualizar perfiles de densidad de lectura y posiciones de picos en el contexto del genoma humano55.

Se anotaron los genes ubicados dentro de 500 kb de las variantes principales para priorizar los genes causales más probables. Para encontrar los genes más cercanos de los SNP principales y los genes que se superponen con variantes en el conjunto creíble de SNP causales, se recuperaron las coordenadas genéticas de la versión 38 de Gencode y se alinearon con las coordenadas genómicas hg19 (gencode.v38lift37.annotation.gff3.gz). Las asociaciones eQTL significativas y todas las asociaciones eQTL del gen SNP en la versión 8 de la base de datos GTEx se recuperaron del sitio web de GTEx (www.gtexportal.org/home/datasets). La colocalización de la asociación con SCAD y eQTL se evaluó utilizando el paquete R coloc (versión 5.1.0) con valores predeterminados como los anteriores. Consideramos que había evidencia de colocalización si los coeficientes H4 eran> 75% o si la asociación eQTL era significativa para los SNP principales de SCAD y H4 era superior al 25%. Los TWAS se realizaron utilizando el paquete FUSION R/Python44. Los modelos de expresión genética se calcularon previamente a partir de datos de GTEx (versión 8) y fueron proporcionados por los autores. En el análisis sólo se utilizaron genes con una heredabilidad P <0,01. Ambas herramientas utilizaron información sobre desequilibrio de ligamiento del panel europeo de la fase 3 del Proyecto 1000 Genomas. La corrección de pruebas múltiples de Bonferroni se aplicó utilizando la función p.adjust en R (versión 4.1.0). Jung et al.25 proporcionaron aciertos significativos de captura de Hi-C en el tejido de la aorta como datos complementarios. Los genes asociados con fenotipos cardiovasculares de ratón (código MP:0005385) se recuperaron de la base de datos Mouse Genome Informatics (www.informatics.jax.org)56. También consultamos la base de datos DisGeNET, utilizando el paquete disgenet2r (versión 0.99.2), en busca de genes con evidencia reportada en enfermedades cardiovasculares humanas (código C14) con una puntuación de >0,2, incluidas las bases de datos “TODAS”57. En ausencia de una variante sin sentido, los criterios de colocalización y TWAS recibieron un peso diez veces mayor en comparación con otros criterios. En cada locus, priorizamos los genes que cumplían la mayor cantidad de criterios. En los casos en los que se retuvieron varios candidatos, priorizamos los genes que tenían más probabilidades de tener una función en la enfermedad arterial (por ejemplo, expresión en tejidos arteriales o exclusión de pseudogenes).

La farmacobilidad de los productos genéticos identificados a través del GWAS se evaluó mediante referencia al conjunto de genes que codifican objetivos farmacológicos derivados por Finan et al.26 utilizando ChEMBL versión 17. Los objetivos de este conjunto se subclasifican en: (1) los objetivos de eficacia de los productos genéticos aprobados agentes y candidatos a fármacos en fase clínica (nivel 1); (2) genes que codifican dianas con moléculas pequeñas asociadas a fármacos bioactivos conocidas que se unen y aquellos con una secuencia sustancial con dianas farmacológicas aprobadas (nivel 2); y (3) genes que codifican proteínas secretadas o extracelulares, proteínas con similitud más distante con dianas farmacológicas aprobadas y miembros de familias de genes farmacológicamente clave que aún no están incluidos en los niveles 1 o 2. Se realizaron búsquedas adicionales de dianas aprobadas y en fase clínica frente a ChEMBL58 versión 30. y el Formulario Nacional Británico (consultado el 9 de abril de 2021). Tenga en cuenta que los objetivos farmacológicos identificados pueden ser: (1) una única proteína que proporciona un vínculo 1:1 con el gen causal nominado en un análisis GWAS y post-GWAS; (2) un complejo proteico donde el gen causal puede codificar un miembro del complejo; o (3) una familia de proteínas en la que el gen causal es un miembro de la familia.

Los datos de expresión génica de la arteria aorta, la arteria coronaria, la arteria tibial y los fibroblastos cultivados se seleccionaron de la versión 8 de la base de datos GTEx (ref. 28). Los datos de expresión génica de la aorta del ratón se seleccionaron del Panel de Diversidad de Ratones Híbridos (HMDP)27. Se construyeron redes bayesianas reguladoras de genes específicos de tejido a partir de los datos de expresión de los genes GTEx y HMDP utilizando RIMBANET29. La red bayesiana de cada conjunto de datos incluyó solo bordes de red que pasaron una probabilidad de> 30% en 1000 redes bayesianas generadas a partir de diferentes genes aleatorios. Se combinaron redes bayesianas para la consulta de resultados principales de GWAS y los símbolos de genes de ratón se convirtieron en sus ortólogos humanos. Se consultaron las redes bayesianas en busca de los principales resultados de GWAS identificados para identificar sus conexiones de red de primer grado y determinar las conexiones entre los nodos de subred circundantes. Las direcciones de los bordes se basaron en conocimientos previos, como los eQTL y las relaciones reguladoras entre genes previamente conocidas. Las subredes fueron anotadas por las principales vías biológicas representativas de los genes de la subred utilizando Enrichr con una tasa de descubrimiento falso de <0,05.

Se recuperaron estadísticas resumidas de estudios individuales, como se indica en la Tabla complementaria 17. En cada locus, seleccionamos variantes encontradas tanto en SCAD como en los otros estudios con una alta calidad de imputación (r2 > 0,9) y ubicadas dentro de 500 kb del cable SCAD. SNP. Los loci COL4A1 y COL4A2 se separaron colocando un borde equidistante de los SNP principales de SCAD para la inclusión de SNP en el análisis. La colocalización de la señal se evaluó utilizando el paquete R coloc (versión 5.1.0) con valores predeterminados como los anteriores. Informamos coeficientes H4 que indican la probabilidad de que dos señales compartan una variante causal común en cada locus.

Utilizamos la regresión de la puntuación de desequilibrio de ligamiento21 implementada en el paquete ldsc (versión 1.0.1; https://github.com/bulik/ldsc/) y SumHer22 implementado en el software LDAK (www.ldak.org) para cuantificar la heredabilidad explicada por variantes comunes o heredabilidad basada en SNP (h2SNP) para SCAD y el grado de correlación genética entre SCAD y otras enfermedades y rasgos. También utilizamos SumHer para estimar la heredabilidad basada en SNP atribuible a loci asociados con SCAD con significación estadística en todo el genoma. Los loci se definieron como la región de 1 megabase alrededor de los SNP principales en el metanálisis de GWAS. Los SNP que pertenecen a cada locus se utilizaron como anotaciones para calcular la heredabilidad dividida. Se realizaron dos análisis: uno que consideró loci separados y un segundo que agregó todos los SNP como una anotación. Las estadísticas resumidas se adquirieron de los respectivos consorcios y se detallan en la Tabla complementaria 17. Para cada rasgo, refinamos las estadísticas resumidas al subconjunto de SNP de HapMap 3 para reducir el posible sesgo debido a la mala calidad de la imputación. Los análisis de correlación se limitaron a las estadísticas resumidas de los metanálisis de ascendencia europea. Utilizamos los archivos de puntuación de desequilibrio de vinculación europeos calculados a partir del panel de referencia de 1000 genomas y proporcionados por los desarrolladores. P <1,9 × 10-3, correspondiente al ajuste para 26 fenotipos independientes, se consideró significativo. Condicionamos la asociación SCAD a la asociación genética del rasgo cardiometabólico utilizando la herramienta mtCOJO del pipeline GCTA31. Las estadísticas resumidas resultantes se utilizaron luego para calcular las correlaciones genéticas entre SCAD, condicionadas a los rasgos cardiometabólicos y los rasgos de interés.

Aplicamos un estricto proceso de selección de variables instrumentales para garantizar la validez de nuestros resultados de aleatorización mendeliana. Para seleccionar variables instrumentales válidas que respeten los tres supuestos clave ((1) fuerte asociación con la exposición; (2) independencia de posibles factores de confusión entre la exposición y el resultado; y (3) influencia en el resultado solo a través de la exposición), utilizamos agrupación de desequilibrio de ligamiento con un umbral de valor P de <5 × 10−8 y un desequilibrio de ligamiento r2 <0.001 dentro de una ventana de 10,000 kb basada en la población europea en el Proyecto 1000 Genomas. Excluimos las variables instrumentales candidatas que estaban ausentes en los datos estadísticos resumidos de un GWAS de nuestro resultado (SCAD/CAD). Para minimizar el riesgo de pleiotropía horizontal, eliminamos las variables instrumentales candidatas que estaban asociadas con el resultado o en desequilibrio de ligamiento alto a moderado (r2 > 0,6 dentro de una ventana de 10.000 kb).

Utilizamos el método IVW de efectos aleatorios multiplicativos implementado en el paquete TwoSampleMR R para estimar las asociaciones de factores de riesgo cardiovascular predichos genéticamente, incluida la presión arterial (PAS y PAD), lípidos (HDL, LDL y triglicéridos), IMC, riesgo de fumar y tipo. 2 diabetes, con cada uno de los resultados de interés (SCAD o CAD). Las estimaciones se ampliaron a una duplicación del riesgo de fumar predicho genéticamente, o a un aumento de una unidad en el rasgo predicho genéticamente para los rasgos continuos. Realizamos análisis de sensibilidad utilizando la mediana ponderada y los métodos MR-Egger para evaluar la coherencia de las estimaciones bajo supuestos alternativos sobre la pleiotropía genética, según lo recomendado59. También realizamos la prueba Q de Cochran para evaluar la heterogeneidad entre las estimaciones obtenidas utilizando diferentes variantes. Como se evaluaron 11 factores de riesgo, se utilizó un nivel de significancia corregido por Bonferroni de 0,05/9 = 5,6 × 10-3 como umbral de significación estadística en este análisis. Los valores de p entre 5,6 × 10−3 y 0,05 se consideraron sugestivamente significativos.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los nombres y coordenadas de referencia de genes se recuperaron del proyecto GENCODE a través del servidor FTP del Instituto Europeo de Bioinformática. Se utilizaron los archivos gencode.v38.annotation.gff3 y gencode.v38lift37.annotation.gff3. Los datos de eQTL se recuperaron de la versión 8 de la base de datos GTEx (https://gtexportal.org/home/datasets). Los conjuntos de datos H3K27ac ChIP-seq (camas NarrowPeak) en cualquier tejido se recuperaron de ENCODE (//www.encodeproject.org/). Los archivos de picos ATAC-seq de un solo núcleo (formato de cama) se recuperaron del Human Enhancer Atlas (//catlas.org/humanenhancer). Las regiones de cromatina abiertas en arterias coronarias sanas se generaron a partir de lecturas sin procesar recuperadas del Sequence Read Archive (SRR2378591, SRR2378592 y SRR2378593). Los datos sin procesar de snATAC-seq en 25 tejidos adultos se recuperaron del Gene Expression Omnibus (GSE184462). Los modelos de expresión génica para TWAS se recuperaron del sitio web del laboratorio Gusev (//gusevlab.org/projects/fusion/) según los datos de GTEx (versión v8). Los datos de expresión génica de arterias aorta, arterias coronarias, arterias tibiales y fibroblastos cultivados se seleccionaron de la versión 8 de la base de datos GTEx (www.gtexportal.org/home/datasets). Los datos de expresión génica de aortas de ratón se obtuvieron del HMDP. Los genes asociados con fenotipos cardiovasculares de ratón (código MP:0005385) se recuperaron de Mouse Genome Informatics (www.informatics.jax.org). Las estadísticas resumidas de GWAS se recuperaron de http://www.cardiogramplusc4d.org/data-downloads/, http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/, https://www.megastroke. org/, http://www.nealelab.is/uk-biobank o https://diagram-consortium.org/downloads.html o recuperado de los autores, como se detalla en la Tabla complementaria 17. El conjunto de genes que codifican objetivos farmacológicos fue derivado utilizando ChEMBL versión 17 y analizado adicionalmente utilizando ChEMBL versión 30 y el Formulario Nacional Británico (consultado el 9 de abril de 2021). Las estadísticas resumidas para la asociación SCAD del metanálisis están disponibles en el catálogo GWAS (GCP000522). Las listas completas de los conjuntos de datos utilizados en este estudio, junto con los números de acceso correspondientes, están disponibles en las Tablas complementarias 16 y 17.

A lo largo de este estudio se utilizaron software y paquetes disponibles públicamente de acuerdo con las instrucciones de cada desarrollador. No se generaron algoritmos personalizados para el estudio. Se utilizó el siguiente software y se puede descargar o acceder en línea: Michigan Imputation Server (https://imputationserver.sph.umich.edu/index.html#), PLINK versión 2.0 (https://www.cog-genomics.org /plink/2.0/), METAL (versión de marzo de 2011; http://csg.sph.umich.edu/abecasis/Metal/), LocusZoom (versión 0.12.0; http://locuszoom.org/), FUSION ( versión publicada el 15 de noviembre de 2021; https://github.com/gusevlab/fusion_twas), R (versión 4.1.0; https://cran.r-project.org/), RStudio (versión 1.2.335; https:/ /posit.co/download/rstudio-desktop/), paquetes R (colorspace_2.0–3, ggnewscale_0.4.7, corrcoverage_1.2.1, locuscomparer_1.0.0, coloc_5.1.0, dplyr_1.0.8, tidyr_1.2.0, ggrepel_0.9.1, RColorBrewer_1.1-3, Shades_1.4.0, rtracklayer_1.52.1, LDlinkR_1.1.2, ggplot2_3.3.5, GenomicRanges_1.44.0, GenomeInfoDb_1.28.4, IRanges_2.26.0, S4Vectors_0.30.2, BiocGenerics_0.38.0 y readr_2 .1.2; disponible en https: //cran.r-project.org/ y/o https://www.bioconductor.org/), disgenet2r_0.99.2 (https://www.disgenet.org/disgenet2r), bedtools (versión 2.29.0; https://github.com/arq5x/bedtools2), Galaxy (https://usegalaxy.org/), Integrated Genome Browser (versión 9.1.8; https://www.bioviz.org/), GREGOR (versión 1.4.0; http://csg.sph.umich.edu/GREGOR/), el paquete ldsc (versión 1.0.1; https://github.com/bulik/ldsc/), SumHer implementado en el software LDAK ( versión 5.2; www.ldak.org), la herramienta mtCOJO del proceso GCTA (versión 1.94.1; https://yanglab.westlake.edu.cn/software/gcta/), TwoSampleMR (versión 0.5.6; https: //mrcieu.github.io/TwoSampleMR/), RIMBANET (versión del 26 de junio de 2019; https://labs.icahn.mssm.edu/zhulab/?s=rimbanet) y el servidor web Enrichr (versión del 29 de marzo de 2021; https://maayanlab.cloud/Enrichr/). El código para el análisis de farmacobilidad está disponible en GitLab (https://cfinan.gitlab.io/biomisc/scripts/drug_lookups.html). Los scripts utilizados para los análisis se depositaron en nuestro repositorio (https://github.com/takiy-berrandou/GWAS-meta-analysis-of-SCAD-paper-analysis-scripts-). Las opciones específicas se indican en los Métodos cuando sea relevante.

Vogel, B. y col. Comisión de mujeres y enfermedades cardiovasculares de Lancet: reducir la carga mundial para 2030. Lancet 397, 2385–2438 (2021).

PubMed Google Académico

Adlam, D., Alfonso, F., Maas, A., Vrints, C. y Comité de redacción. Sociedad Europea de Cardiología, asociación de atención cardiovascular aguda, grupo de estudio SCAD: documento de posición sobre la disección espontánea de la arteria coronaria. EUR. Corazón J. 39, 3353–3368 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Collet, JP y cols. Directrices de la ESC de 2020 para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos en pacientes que se presentan sin elevación persistente del segmento ST. EUR. Corazón J. 42, 1289–1367 (2021).

PubMed Google Académico

Hayes, SN y cols. Disección espontánea de la arteria coronaria: estado actual de la ciencia: una declaración científica de la Asociación Estadounidense del Corazón. Circulación 137, e523 – e557 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Hayes, SN y cols. Disección espontánea de la arteria coronaria: revisión del estado del arte del JACC. Mermelada. Col. Cardiol. 76, 961–984 (2020).

PubMed Google Académico

Ibáñez, B. et al. Directrices de la ESC de 2017 para el tratamiento del infarto agudo de miocardio en pacientes con elevación del segmento ST: Grupo de trabajo para el tratamiento del infarto agudo de miocardio en pacientes con elevación del segmento ST de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). EUR. Corazón J. 39, 119-177 (2018).

PubMed Google Académico

Kim, ESH Disección espontánea de la arteria coronaria. N. inglés. J. Med. 383, 2358–2370 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Margaritis, M. y col. Histopatología vascular y ultraestructura del tejido conectivo en la disección espontánea de la arteria coronaria: implicaciones fisiopatológicas y clínicas. Cardiovascular. Res. 118, 1835–1848 (2022).

CAS PubMed Google Académico

Kok, SN y cols. Prevalencia y factores clínicos de la migraña en pacientes con disección coronaria espontánea. Mermelada. Asociación del Corazón. 7, e010140 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Combaret, N. et al. Registro nacional francés de disecciones espontáneas de arterias coronarias: prevalencia de displasia fibromuscular y análisis genéticos. EuroIntervención 17, 508–515 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Persu, A. et al. Prevalencia y espectro de enfermedades de anomalías arteriales extracoronarias en la disección espontánea de la arteria coronaria. JAMA Cardiol. 7, 159-166 (2022).

PubMed Google Académico

Prasad, M. y col. Prevalencia de anomalías vasculares extracoronarias y displasia fibromuscular en pacientes con disección espontánea de la arteria coronaria. Soy. J. Cardiol. 115, 1672-1677 (2015).

PubMed Google Académico

Saw, J., Ricci, D., Starovoytov, A., Fox, R. & Buller, CE Disección espontánea de la arteria coronaria: prevalencia de condiciones predisponentes, incluida la displasia fibromuscular, en una cohorte de un centro terciario. JACC Cardiovascular. Interv. 6, 44–52 (2013).

PubMed Google Académico

Jackson, R. y col. Funciones distintas y complementarias de las isoenzimas alfa y beta de la PKC en la mediación de las respuestas vasoconstrictoras a la glucosa elevada de forma aguda. Hno. J. Farmacol. 173, 870–887 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Erdmann, J., Kessler, T., Munoz Venegas, L. & Schunkert, H. Una década de estudios de asociación de todo el genoma para la enfermedad de las arterias coronarias: los desafíos que tenemos por delante. Cardiovascular. Res. 114, 1241-1257 (2018).

CAS PubMed Google Académico

Amrani-Midoun, A., Adlam, D. y Bouatia-Naji, N. Avances recientes en la genética de la disección espontánea de la arteria coronaria. Circo. Genoma. Resumen. Medicina. 14, e003393 (2021).

CAS PubMed Google Académico

Adlam, D. y col. Asociación del locus genético PHACTR1/EDN1 con disección arterial coronaria espontánea. Mermelada. Col. Cardiol. 73, 58–66 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Sierra, J. et al. El cromosoma 1q21.2 y loci adicionales influyen en el riesgo de disección espontánea de la arteria coronaria e infarto de miocardio. Nat. Comunitario. 11, 4432 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Turley, TN y cols. Locus de susceptibilidad para la disección arterial coronaria espontánea asociada al embarazo. Circo. Genoma. Resumen. Medicina. 14, e003398 (2021).

PubMed PubMed Central Google Académico

Turley, TN y cols. Identificación de loci de susceptibilidad para la disección espontánea de arterias coronarias. JAMA Cardiol. 5, 929–938 (2020).

PubMed Google Académico

Bulik-Sullivan, BK et al. La regresión de la puntuación LD distingue la confusión de la poligenicidad en estudios de asociación de todo el genoma. Nat. Gineta. 47, 291–295 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Speed, D. & Balding, DJ SumHer estima mejor la heredabilidad SNP de rasgos complejos a partir de estadísticas resumidas. Nat. Gineta. 51, 277–284 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Consorcio del Proyecto ENCODE. Una enciclopedia integrada de elementos del ADN en el genoma humano. Naturaleza 489, 57–74 (2012).

Google Académico

Zhang, K. y col. Un atlas unicelular de accesibilidad a la cromatina en el genoma humano. Celda 184, 5985–6001.e19 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Jung, I. et al. Un compendio de interacciones de cromatina de largo alcance centradas en promotores en el genoma humano. Nat. Gineta. 51, 1442-1449 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Finan, C. y col. El genoma farmacológico y el apoyo a la identificación y validación de objetivos en el desarrollo de fármacos. Ciencia. Traducción Medicina. 9, eag1166 (2017).

PubMed PubMed Central Google Académico

Bennett, BJ y cols. Arquitectura genética de la aterosclerosis en ratones: un análisis genético de sistemas de cepas endogámicas comunes. PLoS Genet. 11, e1005711 (2015).

PubMed PubMed Central Google Académico

Consorcio GTEx. El atlas del Consorcio GTEx de efectos reguladores genéticos en tejidos humanos. Ciencia 369, 1318-1330 (2020).

Google Académico

Zhu, J. y col. Un enfoque de genómica integradora para la reconstrucción de redes genéticas en poblaciones segregantes. Citogenet. Genoma Res. 105, 363–374 (2004).

CAS PubMed Google Académico

Sierra, J. et al. Estudio de cohorte canadiense de disección espontánea de arterias coronarias: resultados intrahospitalarios y a 30 días. EUR. Corazón J. 40, 1188-1197 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Zhu, Z. y col. Asociaciones causales entre factores de riesgo y enfermedades comunes inferidas de los datos resumidos de GWAS. Nat. Comunitario. 9, 224 (2018).

PubMed PubMed Central Google Académico

Carss, KJ y cols. Disección espontánea de la arteria coronaria: conocimientos sobre variaciones genéticas raras a partir de la secuenciación del genoma. Circo. Genoma. Resumen. Medicina. 13, e003030 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Nakashima, T. y col. Impacto pronóstico de la disección espontánea de la arteria coronaria en pacientes jóvenes con infarto agudo de miocardio: un informe de los investigadores multicéntricos de angina de pecho e infarto de miocardio en Japón. En t. J. Cardiol. 207, 341–348 (2016).

PubMed Google Académico

Clara, R. y col. Características y resultados clínicos de pacientes con disección coronaria espontánea. Mermelada. Asociación del Corazón. 8, e012570 (2019).

PubMed PubMed Central Google Académico

Georges, A. et al. La investigación genética de la displasia fibromuscular identifica loci de riesgo y la genética compartida con enfermedades cardiovasculares comunes. Nat. Comunitario. 12, 6031 (2021).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Evangelou, E. et al. El análisis genético de más de 1 millón de personas identifica 535 nuevos loci asociados con rasgos de presión arterial. Nat. Gineta. 50, 1412-1425 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Kobayashi, Y. et al. Los ratones que carecen del gen candidato a hipertensión ATP2B1 en las células del músculo liso vascular muestran una elevación significativa de la presión arterial. Hipertensión 59, 854–860 (2012).

CAS PubMed Google Académico

Sierra, J. et al. Disección espontánea de la arteria coronaria: resultados clínicos y riesgo de recurrencia. Mermelada. Col. Cardiol. 70, 1148-1158 (2017).

PubMed Google Académico

Moons, AH, Levi, M. & Peters, RJ Factor tisular y enfermedad de las arterias coronarias. Cardiovascular. Res. 53, 313–325 (2002).

CAS PubMed Google Académico

Fan, D. & Kassiri, Z. Biología del inhibidor tisular de la metaloproteinasa 3 (TIMP3) y sus implicaciones terapéuticas en patología cardiovascular. Frente. Fisiol. 11, 661 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

Aragam, KG y cols. Descubrimiento y caracterización sistemática de variantes de riesgo y genes de enfermedad arterial coronaria en más de un millón de participantes. Nat. Gineta. 54, 1803–1815 (2022).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Steffensen, LB & Rasmussen, LM ¿Un papel del colágeno tipo IV en las enfermedades cardiovasculares? Soy. J. Physiol. Círculo del corazón. Fisiol. 315, H610–H625 (2018).

CAS PubMed Google Académico

Schmidt, EM y cols. GREGOR: evaluación del enriquecimiento global de variantes asociadas a rasgos en características epigenómicas mediante un enfoque sistemático basado en datos. Bioinformática 31, 2601–2606 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Gusev, A. et al. Enfoques integradores para estudios de asociación de todo el transcriptoma a gran escala. Nat. Gineta. 48, 245–252 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Loh, PR y cols. Fases basadas en referencias utilizando el panel Haplotype Reference Consortium. Nat. Gineta. 48, 1443-1448 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Das, S. y col. Servicio y métodos de imputación de genotipos de próxima generación. Nat. Gineta. 48, 1284-1287 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Chang, CC y cols. PLINK de segunda generación: a la altura del desafío de conjuntos de datos más grandes y ricos. Gigaciencia 4, 7 (2015).

PubMed PubMed Central Google Académico

Willer, CJ, Li, Y. & Abecasis, GR METAL: metanálisis rápido y eficiente de exploraciones de asociación del genoma. Bioinformática 26, 2190–2191 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Myers, TA, Chanock, SJ y Machiela, MJ LDlinkR: un paquete R para calcular rápidamente estadísticas de desequilibrio de ligamiento en poblaciones diversas. Frente. Gineta. 11, 157 (2020).

PubMed PubMed Central Google Académico

Davis, CA y cols. La Enciclopedia de Elementos del ADN (ENCODE): actualización del portal de datos. Ácidos nucleicos res. 46, D794–D801 (2018).

CAS PubMed Google Académico

Miller, CL y cols. La genómica funcional integrativa identifica mecanismos reguladores en los loci de la enfermedad de las arterias coronarias. Nat. Comunitario. 7, 12092 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Feng, J., Liu, T., Qin, B., Zhang, Y. y Liu, XS Identificación del enriquecimiento de ChIP-seq utilizando MACS. Nat. Protocolo. 7, 1728-1740 (2012).

CAS PubMed Google Académico

Afgan, E. y col. La plataforma Galaxy para análisis biomédicos accesibles, reproducibles y colaborativos: actualización de 2018. Ácidos nucleicos res. 46, W537–W544 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Lawrence, M., Gentleman, R. & Carey, V. rtracklayer: un paquete R para interactuar con navegadores de genoma. Bioinformática 25, 1841–1842 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Freese, NH, Norris, DC y Loraine, AE Navegador de genoma integrado: plataforma de análisis visual para genómica. Bioinformática 32, 2089–2095 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Google Académico

Bult, CJ y cols. Base de datos del genoma del ratón (MGD) 2019. Res. de ácidos nucleicos. 47, D801–D806 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Piñero, J. et al. La plataforma de conocimiento DisGeNET para la genómica de enfermedades: actualización de 2019. Ácidos nucleicos res. 48, D845–D855 (2020).

CAS PubMed Google Académico

Méndez, D. et al. ChEMBL: hacia la deposición directa de datos de bioensayos. Ácidos nucleicos res. 47, D930–D940 (2019).

CAS PubMed Google Académico

Burgess, S., Small, DS y Thompson, SG Una revisión de estimadores de variables instrumentales para la aleatorización mendeliana. Estadística. Métodos Med. Res. 26, 2333–2355 (2017).

PubMed Google Académico

Descargar referencias

Reconocemos a los colegas clínicos que remitieron casos de SCAD, a los pacientes que apoyaron esta investigación y a los voluntarios sanos incluidos en este estudio. Este estudio fue financiado por una subvención del Consejo Europeo de Investigación (ERC-Stg-ROSALIND-716628 a NB-N.); la Sociedad Francesa de Cardiología, a través de la Fondation Coeur et Recherche (a NB-N.); La Fédération Française de Cardiologie (a NB-N.); la British Heart Foundation (PG/13/96/30608 a DA y SP/16/4/32697 a TRW); el Centro de Investigación Biomédica NIHR de Leicester y la organización benéfica BeatSCAD (para DA); el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud (a RMG); la Sociedad Cardíaca de Australia y la Beca de Innovación en Investigación Cardiovascular de Nueva Zelanda en Australia (APP1161200 para RMG, DWMM, DF y JCK); la Beca Cardiovascular de Carrera Temprana y Media de Salud de Nueva Gales del Sur (a EG); la Beca Cardiovascular para Científicos Senior de Salud de Nueva Gales del Sur (RG194194 a JCK); la Beca Cardiovascular para Médicos Sénior de Salud de Nueva Gales del Sur (RG193092 a RMG); Fondos de la Fundación Bourne, Agilent y SCAD Research (a MST, RG, SNH y TMO); los Institutos Nacionales de Salud (T32 GM72474 a TMO, R35HL161016 a SKG (que también contó con el apoyo de R01HL086694 y R01HL139672), R01HL148167 a JCK (para apoyar a JWO, DK-D. y VdE), R01HL147883 a XY y 1K23HL155506 a MST); el Genome Consortia y el Centro de Medicina Individualizada de Mayo Clinic de la Fundación del Corazón y los Accidentes Cerebrovasculares de Canadá (G-17-0016340 a JS); los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (subvención 136799 a JS); el Departamento de Defensa de Estados Unidos; el programa M-BRISC del Centro Cardiovascular Frankel de la Universidad de Michigan (para SKG); el Instituto A. Alfred Taubman de la Universidad de Michigan (a SKG); un premio académico de la Fundación Michael Smith para la Investigación en Salud (para JS y LRB); la Sociedad Americana de Fiebre Aftosa; la American Heart Association (beca predoctoral 829009 para MB); y la beca Edith Hyde de Biología y Fisiología Integrativa de UCLA (para MB). El genotipado de pacientes DISCO y SCAD-UK II se realizó en una plataforma apoyada por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en el laboratorio de Genotipado Humano, miembro de la plataforma de recursos biomoleculares CeGen (PRB3), apoyado por la subvención PT17/0019, del PE I+D+i 2013–2016, financiado por el Instituto de Salud Carlos III y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional. La Fundación Alzheimer apoyó la genotipificación del estudio 3C (París, Francia) en PA. Agradecemos al Centro de Investigación Genómica de AstraZeneca (Discovery Sciences, BioPharmaceuticals R&D) por financiar la secuenciación de los participantes en la cohorte SCAD-UK I y brindar apoyo bioinformático. Reconocemos el liderazgo del Grupo de Estudio ESC-ACVC SCAD. Los investigadores de DISCO agradecen el apoyo de la Sociedad Francesa de Cardiología y del Grupo Francés de Ateroma Coronario y Cardiología Intervencionista, así como a los asociados de investigación clínica del Hospital Universitario de Clermont-Ferrand: E. Chazot, C. Bellanger, L. Cubizolles, A. Thalamy y O. Lamallem. Los investigadores del estudio SCAD-UK agradecen a J. Middleton, J. Plume, D. Alexander, D. Lawday y A. Marshall por su apoyo con la investigación de SCAD, así como al equipo de Investigación de Análisis e Informática del Centro de Genómica de AstraZeneca por su procesamiento y análisis. datos de secuenciación. Los investigadores del estudio VCCRI agradecen a CMY Wong, K. Mishra y R. Johnson por sus contribuciones a la recopilación de datos y el procesamiento de muestras, así como al Medical Genome Reference Bank, incluidos los pacientes del estudio 45 and Up y ASPREE que fueron controles para este estudio. Los investigadores del estudio CanSCAD/MGI reconocen a la Iniciativa de Salud de Precisión de la Universidad de Michigan y al Biorrepositorio Central de la Facultad de Medicina por proporcionar servicios de almacenamiento, gestión, procesamiento y distribución de muestras biológicas, así como al Centro de Genética Estadística del Departamento de Bioestadística de la Facultad de Salud Pública. para la gestión de datos de genotipo en apoyo de esta investigación. El proyecto MEGASTROKE recibió financiación de fuentes especificadas en http://www.megastroke.org/acknowledgements.html. El Proyecto GTEx contó con el apoyo del Fondo Común de la Oficina del Director de los Institutos Nacionales de Salud, así como del Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, el Instituto Nacional de Medicamentos. Abuso, Instituto Nacional de Salud Mental e Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares. Reconocemos a la FMD Society of America y a los organizadores de la Conferencia SCAD de Vancouver por permitir la inscripción de estudios en las reuniones de pacientes.

Los siguientes autores contribuyeron igualmente: David Adlam, Takiy-Eddine Berrandou, Adrien George.

Las listas completas de miembros y sus afiliaciones aparecen en la Información complementaria.

Departamento de Ciencias Cardiovasculares, Hospital Glenfield, Leicester, Reino Unido

David Adlam, Christopher P. Nelson, Peter S. Braund, Stephen E. Hamby, Ania A. Baranowska-Clarke, Tom R. Webb y Nilesh J. Samani

Centro de Investigación Biomédica NIHR Leicester, Hospital Glenfield, Leicester, Reino Unido

David Adlam, Christopher P. Nelson, Peter S. Braund, Stephen E. Hamby, Ania A. Baranowska-Clarke, Tom R. Webb y Nilesh J. Samani

Universidad Paris Cité, Centro de Investigaciones Cardiovasculares de París, Inserm, París, Francia

Adrien Georges, Josephine Henry, Ines Sadeg-Sayoud, Lu Liu y Nabila Bouatia-Naji

Genética y genómica cuantitativa, Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca

Takiy-Eddine Berrandou

Instituto de Investigación Cardíaca Victor Chang, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia

Eleni Giannoulatou, Siria E. Ismaa, Ingrid Tarr, David WM Muller, Stephanie E. Hesselson, Keerat Junday, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic y Robert M. Graham

Facultad de Medicina Clínica, Medicina y Salud, Universidad de Nueva Gales del Sur, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia

Eleni Giannoulatou, Siria E. Ismaa, David WM Muller, Stephanie E. Hesselson, Keerat Junday, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic y Robert M. Graham

Departamento de Genética y Ciencias Genómicas, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Lijiang Ma

Departamento de Biología y Fisiología Integrativa, Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Montgomery Blencowe, Jenny Cheng y Xia Yang

Programa Interdepartamental de Fisiología Molecular, Celular e Integrativa, Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Montgomery Blencowe, Jenny Cheng y Xia Yang

Escuela de Graduados en Ciencias Biomédicas de Mayo Clinic, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Tamiel N. Turley

División de Medicina Cardiovascular, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Min-Lee Yang y Santhi K. Ganesh

Departamento de Medicina Computacional y Bioinformática, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Min-Lee Yang

Departamento de Genética Humana, Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Min-Lee Yang y Santhi K. Ganesh

Instituto de Ciencias Cardiovasculares, University College London, Londres, Reino Unido

Sandesh Chopade, Chris Finan y Aroon D. Hingorani

Acelerador de investigación de la British Heart Foundation, University College London, Londres, Reino Unido

Sandesh Chopade, Chris Finan y Aroon D. Hingorani

Departamento de Ciencias Cuantitativas de la Salud, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Mateo L. Kosel

Departamento de Bioestadística, Facultad de Salud Pública de la Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.

Xiang Zhou y Snehal Patil

Departamento de Cardiología, Hospital St Vincent, Sydney, Nueva Gales del Sur, Australia

David WM Muller, Diane Fatkin, Jason C. Kovacic y Robert M. Graham

Instituto de Investigación Cardiovascular, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Valentina d’Escamard & Jason C. Kovacic

Instituto Cardiovascular Zena y Michael A. Wiener y Centro Marie-Josée y Henry R. Kravis para la Salud Cardiovascular, Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.

Annette King, Jeffrey W. Olin, Daniella Kadian-Dodov y Jason C. Kovacic

Centro para la Innovación del Corazón y el Pulmón, Departamentos de Medicina y Genética Médica, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Columbia Británica, Canadá

Liam R. Brunham

Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Burdeos, Inserm, Burdeos, Francia

Stephanie Debette

Universidad de Lille, Inserm, CHU Lille, Instituto Pasteur de Lille, RID-AGE - Labex DISTALZ - Factores de riesgo y determinantes moleculares de enfermedades relacionadas con el envejecimiento, Lille, Francia

Philippe Amouyel

Instituto de Investigación William Harvey, Barts y Escuela de Medicina y Odontología de Londres, Universidad Queen Mary de Londres, Londres, Reino Unido

Stavroula Kanoni

Centro de Investigación Cardiovascular, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

Krishna G. Aragam

Centro de Medicina Genómica, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

Krishna G. Aragam

Iniciativa de Enfermedades Cardiovasculares, Broad Institute of MIT y Harvard, Cambridge, MA, EE. UU.

Krishna G. Aragam

Programa en Genética Médica y Poblacional, Broad Institute of MIT y Harvard, Cambridge, MA, EE.UU.

Krishna G. Aragam

Unidad de Epidemiología Cardiovascular de la Fundación Británica del Corazón, Departamento de Salud Pública y Atención Primaria, Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Adam S. Butterworth

Health Data Research UK Cambridge, Wellcome Genome Campus y Universidad de Cambridge, Cambridge, Reino Unido

Adam S. Butterworth

Centro de Excelencia en Investigación de la Fundación Británica del Corazón, División de Medicina Cardiovascular, Hospital Addenbrooke, Cambridge, Reino Unido

Adam S. Butterworth

Departamento de Medicina Cardiovascular, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Marysia S. Tweet, Rajiv Gulati, Sharonne N. Hayes y Timothy M. Olson

Departamento de Cardiología, CHU Clermont-Ferrand, CNRS, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, Francia

Nicolás Combaret

Departamento de Cardiología, Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Victoria, Australia

Jonathan Kalman

Departamento de Medicina, Universidad de Melbourne, Melbourne, Victoria, Australia

Jonathan Kalman

Hospital General de Vancouver, División de Cardiología, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Columbia Británica, Canadá

Jaqueline vio

Instituto de Biociencias Cuantitativas y Computacionales, Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Xia Yang

Instituto de Biología Molecular, Universidad de California, Los Ángeles, Los Ángeles, CA, EE. UU.

Xia Yang

Departamento de Medicina Pediátrica y del Adolescente, Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.

Timothy M. Olson

Departamento de Neurología y Neurocirugía, Centro Médico Universitario Utrecht Brain Center, Universidad de Utrecht, Utrecht, Países Bajos

Mark K. Bakker e Ynte M. Ruigrok

También puedes buscar este autor en PubMed Google Scholar.

DA, T.-EB, AG, NJS y NB-N. escribió el manuscrito. DA, T.-EB, AG, CPN, EG, MST, RG, ADH, DK-D., JS, SNH, XY, SKG, TMO, JCK, RMG, NJS y NB-N. diseñó el estudio y concibió los análisis. DA, AG, CPN, LM, TNT, M.-LY, PSB, SEI, MLK, SE Hamby, LL, VdE, AAB-C., KJ, TRW, PA, SKG, TMO, JMK y NB-N. realizó el genotipado. DA, IT, DWMM, VdE, AK, LRB, SD, PA, JWO, SE Hesselson, MST, RG, NC, DK-D., JS, LRB, SKG, JMK, DF, SNH, JCK y RMG contribuyeron con muestras/ fenotipos. T.-EB, AG, CPN, EG, JH, LM, MB, M.-LY, SC, CF, IS-S., MLK, XZ, JC, IT, SP, SK, KGA, ASB, XY, JCK y NB-N. analizó los datos. DA, T.-EB, AG, JH, TNT, SKG, MST, RMG, TRW, SNH, XY, TMO, JCK, NJS y NB-N. editó el manuscrito.

Correspondencia a David Adlam o Nabila Bouatia-Naji.

DA ha recibido un amable apoyo de AstraZeneca (para la secuenciación de genes en pacientes con SCAD) y subvenciones de AstraZeneca para investigaciones no relacionadas. También recibió financiación de investigación de Abbott Vascular para apoyar a un becario de investigación clínica y realizó consultoría para General Electric para apoyar fondos de investigación. Posee patentes no relacionadas EP3277337A1 y PCT/GB2017/050877. Los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Nature Genetics agradece a Ruth McPherson, Guillaume Lettre y Nathan Stitziel por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores pares están disponibles.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Nota complementaria, figs. 1 a 11, tablas 1 a 17 y listas de miembros del consorcio.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado a los autores originales y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Adlam, D., Berrandou, TE., Georges, A. et al. El metanálisis de asociación de todo el genoma de la disección espontánea de la arteria coronaria identifica variantes de riesgo y genes relacionados con la integridad de la arteria y la coagulación mediada por tejidos. Nat Genet 55, 964–972 (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01410-1

Descargar cita

Recibido: 13 de junio de 2022

Aceptado: 26 de abril de 2023

Publicado: 29 de mayo de 2023

Fecha de emisión: junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-023-01410-1

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, actualmente no hay un enlace para compartir disponible para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenidos Springer Nature SharedIt

Noticias